EXPLICAR LOS EFECTOS DE LA INSULINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL METABOLISMO


INSULINA
ESTADO FISIOLÓGICO: POST-PRANDIAL

CASCADA DE PI3K

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La insulina es una hormona polipeptídica la cual es secretada por las células beta del páncreas en respuesta al incremento de la concentración plasmática de glucosa (glicemia). Esta interactúa con receptor específico ubicado en la membrana plasmática de sus células diana, este receptor heterotetramérico está conformado por 4 subunidades, dos Alfa periféricas ubicadas en la cara extracelular y dos subunidades Beta integrales, las cuales se mantienen contiguas a las Alfa. Al interactuar la insulina de manera no covalente con el dominio funcional de las subunidades alfa se genera un cambio conformacional en las subunidades alfa el cual es transmitido por contigüidad a las Beta promoviendo una dimerización y llevándose a cabo una autofosforilación cruzada de éstas, dando como resultados residuos de tirosina quinasa del receptor; los residuos de tirosina quinasa activarán y fosforilarán diversos sustratos proteicos o IRS. Una vez fosforilado el IRS interactúa con la enzima fosfoinositol 3 quinasa , PIK3 , específicamente en su dominio SH2, provocando gracias a esta unión la activación de la enzima por un cambio de su conformación . PIK3 activa cataliza la reacción de fosforilación de un fosfolípido de membrana fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) a fosfatidilinositol trifosfato (PIP3) incrementando la concentración de PIP3 en la membrana. El PIP3 interactúa con dominios específicos de la Proteína quinasa (PDK) promoviendo su activación y a su vez fosforila a la proteína quinasa B, PKB, la cual gracias a esta modificación covalente se activa. La PKB activa lleva a cabo la fosforilación de diversos sustratos y por un mecanismo complejo va a translocar GLUT4 de vesículas a la membrana (en músculo y tejido adiposo).








Para que la insulina pueda entrar en la célula es necesaria la existencia de unos transportadores que le permitan a la misma entrar, estos transportadores son los GLUT.


GLUTs

Son proteínas presentes en la membrana de las células del organismo que favorecen el paso de la glucosa por transporte pasivo y sin consumo de energía.
Los principales tipos de gluts son:
GLUT 1: Codificado por un gen localizado en el cromosoma 22, tiene un km de 1 a 2 mM, además de transportar glucosa también transporta galactosa. Se expresa en tejidos como: eritrocitos, barrera hemato-encefálica y células neurales.
El defecto congénito en el GLUT 1 se relaciona con el síndrome de deficiencia del transporte de glucosa tipo 1, cuyos signos incluyen: convulsiones, retraso en el crecimiento, hipotonía y desordenes motores. Este síndrome se trata con una dieta rica en cuerpos cetónicos, por otra parte las alteraciones en el GLUT 1 se relacionan con el desarrollo de la diabetes mellitus tipo II.
GLUT 2: Codificado por un gen localizado en el cromosoma 3, tiene un km 17 mM, se expresa en hígado, riñón y membrana basolateral del intestino delgado, transporta glucosa, galactosa y fructosa.
La deficiencia de glut 2 está relacionada con el síndrome de Fanconi-Bickel, enfermedad caracterizada por hepatomegalia, producida por la acumulación de glucógenos, intolerancia a la glucosa y la galactosa e hipoglucemia durante el ayuno.
GLUT 3: Codificado por un gen localizado en el cromosoma 12, tiene un km para la glucosa de 2 mM, transporta glucosa y galactosa, se expresa en neuronas, la placenta, en el hígado, riñón y corazón. En el cerebro, acoplado al GLUT 1 permite el transporte de glucosa desde la sangre hasta las neuronas.
La deficiencia de GLUT 3 está relacionada con la restricción del crecimiento intrauterino fetal (IUGR), los infantes expuestos a IUGR presentan hipoglucemia en el periodo neonatal, aumento en el riesgo de retraso físico y mental, así como enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus tipo II.
GLUT 4: Presenta alta afinidad por la glucosa y se expresa en tejidos sensibles a la insulina, como el músculo esquelético, el tejido adiposo y el corazón. La insulina estimula la incorporación de GLUT 4 a la membrana plasmática incrementando de 10 a 20 veces el transporte de la glucosa y tiene un km para la misma de 5mM.
Se ha descrito, en pacientes diabéticos tipo II que en tejidos blanco de la insulina se encuentra disminuida la expresión y los niveles de fosforilación del IRS-1 de la PI3K, los cuales constituyen elementos de señalización temprana de la insulina, lo que explicará la falta de respuesta a esta hormona.
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TEJIDO HEPATICO

GLUCÓLISIS

Al aumentar la ingesta de carbohidratos la concentración y entrada de glucosa al tejido hepático aumenta, por lo tanto se promueve la secreción de insulina por parte del páncreas que desencadena la cascada de PI3K la cual activa y fosforila a la PKB activando y fosforilando las fosfatasas que desfoforilarán a la enzima dual. La enzima dual es una enzima que presenta dos dominios: uno quinasa represando por la fosfofrutoquinasa II y un dominio fosfatasa represando por la fructosa 2,6 bifosfatasa. El PPI desfoforilará el domino Fosfofrutoquinasa II el cual aumentará las concentraciones de fructosa 2,6 bifosfato, el cual es un modulador alosterico positivo de la fosfofructoquinasa I, la cual es una enzima regulable de la glucólisis y al ser modulada positivamente promoverá esta vía metabólica en el tejido hepático.

GLUCOGENOGÉNESIS

Tomando en cuenta que la glucogenogénesis es la síntesis de glucógeno a partir de moléculas de D-glucosa alfa, y que requiere energía proporcionada por la fosforilación de la glucosa y el tirofosfato de uridina, al aumentar la concentración de la glucosa y su entrada a la célula (acción que está promovida por la insulina) podremos observar que en estado post-prandial la glucogenogénesis aumentará debido a que las concentraciones de glucógeno son altas aumentando así la síntesis del glucógeno hacia esta vía metabólica.

VÍA DE LAS PENTOSAS

Esta vía es de gran importancia debido a que ofrece un mecanismo para el empleo metabólico de los azucares, además proporciona NADPH y ribulosa-5-fosfato para reacciones de biosíntesis. La insulina, aunque indirectamente, también influye en esta vía metabólica, ya que al aumentar la entrada de glucosa en la célula (proceso que es mediado por la secreción de insulina) y su fosforilación en glucosa 6-fosfato, vemos que la glucosa 6-fosfato toma esta vía y por una oxidación pasa a gluconolactona 6-fosfato. Posteriormente por reacciones de hidrólisis y oxidación llega a ribulosa 5-fosfato; en estas reacciones también da los equivalentes reductores NADPHs que servirán posteriormente para otras reacciones en el organismo.









SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Teniendo en cuenta que la primera etapa para la síntesis de los ácidos grasos es la transferencia de unidades de acetato desde el acetil coA, y teniendo en cuenta que el producto final de la glicólisis es el piruvato, al haber un incremento de la glucosa y un incremento de la insulina para la síntesis de la glucosa podremos observar que el producto final aumentará, el piruvato entrará a la mitocondria en forma de acetil coA, el acetil coA se condensará con el oxalacetato y formarán citrato el cual saldrá de la mitocondria hacia el citosol, en el citosol el citrato se regenera en oxalacetato y acetil coA; el oxalacetato se irá hacia el ciclo de krebs y el acetil coA hacia la lipogénesis. Podemos concluir que a mayor concentración de insulina se hará el metabolismo de lípidos y mayor rapidez de la lipogénesis.
SÍNTESIS DE VLDL
Debido a que la síntesis de ácidos grasos se aumenta también veremos que la elaboración de VLDL por parte del hígado aumenta ya que está compuesta en su mayoría por triacilglicerol. Las VLDL son secretadas directamente hacia la sangre como partículas nacientes y sufren ciertas modificaciones para realizar su función.
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SÍNTESIS DE HDL
Al momento de la síntesis de ácidos grasos podemos observar también que se realiza el metabolismo de las HDL que son lipoproteínas que aunque se sabe su existencia y función no se termina de dilucidar su metabolismo.


TEJIDO MUSCULAR

GLUCÓLISIS
Como ya lo mencionamos antes, la insulina mediante su cascada desfoforilará la enzima dual, lo que hace que se active su dominio fosfofructoquinasa II el cual fosforilará a la fructosa 6 fosfato pasándola a fructosa 2,6 bifosfato, el cual es un modulador alostérico positivo de la fosfofructoquinasa I la cual es una enzima regulable de la glucólisis y al estar modulada alostéricamente positivamente permitirá que se de la glucólisis y se inhiba la neoglucogénesis.

AUMENTO DE LA INCROPORACIÓN DE GLUCOSA
El musculo esquelético en actividad descarga lactato hacia la sangre el cual es transportado hacia el hígado por medio del ciclo del cori. La glucosa transportada en la sangre se convierte va hacia los músculos y se convierte en lactato; la glucosa capta este lactato y lo convierte de nuevo en glucosa que saldrá hacia la circulación.

TEJIDO ADIPOSO
AUMENTO DE LA INCORPORACIóN DE LA GLUCOSA
Los efectos de la insulina sobre el tejido adiposo promueve la translocación de GLUT 4 hacia la membrana, lo que permite el aumento de la entrada de glucosa al tejido adiposo, que es oxidada en la vía glicolitica. La glucosa al ser oxidada en la vía glucolitica permitirá el aporte de dihidrioxiacetona fosfato (DHAP) que será convertida en glicerol 3-fosfato por medio de la enzima glicerol fosfato deshidrogenasa, el glicerol 3-fosfato por medio de la glicerol quinasa pasara a glicerol el cual permitirá la resterificación de los ácidos grasos para formar triglicéridos.
SINTESIS TAG
Debido a que la glucólisis aumenta veremos que en sus diferentes reacciones por medio de la aldolasa, habrá un desdoblamiento de la fructosa 1-6 bifosfato en glicerol 3-fosfato y dihidrioxiacetona 3-fosfato; la dihidrioxiacetona irá hacia el metabolismo de lípidos ya que la misma es indispensable . Dependiendo de sus diferentes reacciones se obtendrá glicerol que posteriormente podrá generar triacilglicerol.





GLUCAGON
ESTADO FISIOLOGICO: AYUNO



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Al disminuir los valores de glicemia después de la ingesta de alimentos las concentraciones de insulina disminuyen y aumenta la secreción de glucagon por las células alfa del páncreas . El Glucagon es una hormona que nivela los concentraciones de glucosa en plasma permitiendo la homeostasis del organismo. La adrenalina es una hormona segregada principalmente por la médula de las glándulas suprarrenales. Entre sus efectos están el incremento de la frecuencia cardíaca; igualmente disminuye el flujo sanguíneo en el intestino y lo aumenta en los músculos esqueléticos. También incrementa los niveles de glucosa en sangre al provocar que las células musculares y hepáticas desdoblen el glucógeno (reserva de glucosa). Además tiene un efecto broncodilatador. Estas dos hormonas van a tener trascendencia en tejidos como el hepático, muscular y adiposo.
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A NIVEL DE CARBOHIDRATOS, EL GLUCAGON:

Promueve la glucogenólisis y la neoglucogénesis a partir de amino ácidos en el hígado, ya que estos dos procesos generan un aumento de los niveles de glucosa disponibles para el organismo.


A NIVEL DE LIPIDOS:


Genera estimulación de la lipasa hormono sensible por lo que, promueve el desdoblamiento de triglicéridos y, aumento de la concentración de ácidos grasos en sangre.El glucagón produce también, un aumento en el catabolismo nitrogenado, promoviendo así, un incremento en la pérdida por orina de urea, creatinina y ácido úrico.

CASCADA DE AMPc

Al aumentar la concentración de glucagón, enzima secretada por los islotes de Langerhans del páncreas, siendo el primer mensajero que va a interactuar con el receptor de glucagon que es un receptor de membrana el cual está acoplado a una proteína G. Mediante sus subunidades beta y alfa, al momento de la interacción entre el glucagon y el receptor, ocurre un cambio conformacional en el receptor, haciendo que la sub unidad alfa pierda afinidad por GDP y gane afinidad por GTP lo que causará que se escinda. El complejo alfa-GTP va a difundir por la membrana e interaccionará con el adenilato ciclasa (ALC) la cual es una proteína de membrana, activándola. El adenilato ciclasa activa va a catalizar la reacción de ATP a AMP + Pi, siendo el AMP + Pi el segundo mensajero que va a interactuar alostéricamente con las sub unidades reguladoras de la PKA haciendo que se disocien de las subunidades catalíticas, activando la PKA. La PKA activa va a fosforilar diversas enzimas del metabolismo.
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TEJIDO HEPATICO


NEOGLUCOGÉNESIS
En el tejido hepático podemos observar que la neuglucogénesis aumenta debido a que la PKA fosforila a la enzima dual lo que hará que el dominio fructosa 2,6 bisfosfatasa se active, lo que hará que la fructosa 2, 6 fosfato pase a fructosa 6 fosfato el cual es un modulador alostérico negativo de la fosfofructoquinasa I, lo que hace que la glucólisis sea inhibida y a la vez es un modulador alostérico positivo de la fructosa 1, 6 bifosfatasa, lo que hace que la neoglocogenésis sea activada.

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

También observamos que en el hígado se favorece la oxidación de los ácidos grasos; así el glicerol que es transportado del tejido adiposo al hígado por medio de una oxidación y un gasto de energía mínimo pasara a ser dihidroxiacetona que es necesaria para formar fructosa 1,6 bifosfatasa y así posteriormente obtener glucosa.


CASCADA DE LA ADRENALINA



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TEJIDO MUSCULAR


AUMENTO DE LA GLUCOGENÓLISIS

Debido que el tejido muscular hace su misma glucólisis podemos apreciar que al momento de que se secreta la adrenalina, la misma va a desencadenar la glucogenólisis, medio por el cual el musculo obtendrá glucosa que será utilizada al momento del ejercicio, degradando la glucosa por medio de glucólisis.

TEJIDO ADIPOSO


DEGRADACION DE TAG

En ayuno podemos observar que en el tejido adiposo se da la degradación de los TAG para así convertirlos en glicerol que irá hacia el hígado y en ácidos grasos libres. Los ácidos grasos libres en el adipocito y en el tejido muscular serán procesados por la Beta-oxidación la cual nos dará como resultado acetil CoA, el cual será utilizado en un ayuno prolongado por medio de la cetogénesis para así obtener energía al momento de que las reservas de glucosa no sean suficientes para aportar energía.

BETA-OXIDACIÓN



Al haber una baja concentración de glucosa en la sangre y activarse la cascada del glucagon o la de adrenalina podremos observar que en el tejido adiposo se realizara una vía metabólica llamada Beta-oxidación, la cual es la mayor vía de catabolismo de los ácidos grasos en ayuno. Esta vía dará como resultado acetil-coA el cual puede irse al ciclo de krebs o ser utilizado para la síntesis de cuerpo cetónicos. La Beta-oxidación es la encargada de proporcionar energía en el ayuno y también se puede realizar en el tejido muscular.



RESISTENCIA A LA INSULINA






Se puede decir que la resistencia a la insulina es la falta de respuesta de los organismos o células a la insulina, en este síndrome el cuerpo produce mucha más insulina pero al no haber respuesta por parte del organismo a la misma los niveles de azúcar sanguíneos siguen elevados y el azúcar no podrá ser usado para dar energía, la resistencia a la insulina va acompañada de problemas de salud como lo son: la diabetes, hipertensión arterial, colesterol alto y ataques al corazón.



La resistencia a la acción de la insulina, definida como un estado de respuesta a concentraciones normales circulantes de insulina inferior a lo normal, es la característica principal de la diabetes tipo 2 e implica alteraciones en el transporte,metabolismo o almacenamiento de la glucosa. En concreto, en el músculo esquelético de pacientes que desarrollan resistencia a insulina se ha observado, en los primeros estadios, una reducción en la expresión del transportador de glucosa sensible a insulina, GLUT4, y en la captación de glucosa y, seguidamente, una disminución en el metabolismo no oxidativo de la glucosa y en la síntesis de glucógeno. Estos fenómenos se agravan y desembocan en un estado severo de hiperglucemia, responsable de diversas complicaciones en otros tejidos.


La resistencia a insulina puede ser detectada mucho antes de que se produzca intolerancia a la glucosa, puesto que una de las primeras manifestaciones es el fallo en la captación de glucosa por parte del músculo esquelético. Asimismo, la aparición en el tejido adiposo de resistencia a los efectos antilipolíticos de la insulina, provoca un incremento en la lipólisis y la liberación de ácidos grasos, que merman la capacidad de la hormona para reprimir la producción de glucosa en el hígado, aunque aún se lleva a cabo la síntesis de ácidos grasos. Esta desregulación del metabolismo de hidratos de carbono y lípidos contribuye a acelerar la progresión de la resistencia a la insulina. En los primeros estadios, las células β pancreáticas responden con un incremento en la secreción de la hormona, generando un estado de hiperinsulinemia compensada, lo que contribuye a largo plazo a agravar este desorden metabólico. El exceso prolongado de insulina circulante hace que las células β no puedan mantener el mecanismo de compensación y falla a la hora de responder apropiadamente a la glucosa, lo cual desemboca en el desarrollo de intolerancia al azúcar. Así, aproximadamente un 5-10% de los pacientes intolerantes a la glucosa en menos de un año pasan a ser diabéticos, continuando con un agravamiento progresivo de la resistencia a insulina. Las células adiposas generan más ácidos grasos, el hígado produce glucosa de manera incontrolada y las células β pancreáticas fallan totalmente, llegando a las últimas etapas de la enfermedad donde se requieren ya altas dosis de insulina exógena. La falta de respuesta a la acción de la insulina y la hiperinsulinemia, incluso en ausencia de diabetes, conducen a una gran variedad de anormalidades, incluyendo un aumento de triglicéridos, una disminución de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, un aumento de secreción de lipoproteínas de muy baja densidad, desórdenes en la coagulación, aumento de la resistencia vascular, cambios en los niveles de hormonas tiroideas, atenuación del flujo de sangre periférico y ganancia de peso. Por todo ello, la resistencia a la insulina se asocia con la obesidad, hipertensión, dislipidemia y aterosclerosis. A este conjunto de síntomas se le denomina síndrome X o síndrome de resistencia a insulina

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El músculo esquelético es un importante tejido diana para la acción de la insulina, siendo responsable de aproximadamente el 80% de la utilización de la glucosa tras la ingesta de carbohidratos o la infusión directa del azúcar. Además, alrededor de un 80% de esta glucosa es almacenada en forma de glucógeno. Por lo que el músculo es considerado el mayor contribuidor a la resistencia a la insulina en la diabetes de tipo 2, de hecho, diferentes evidencias clínicas han demostrado que es en el músculo esquelético donde se detectan los primeros indicios de la resistencia a insulina. La principal consecuencia de este fenómeno es una disminución en la captación de glucosa al interior de la fibra muscular en repuesta a la hormona, debido a múltiples alteraciones en la vía de señalización de la insulina en este tejido. Como resultado, se originan modificaciones en el perfil lipídico, hiperglucemia, hiperinsulinemia y otros trastornos metabólicos que secundariamente, perjudican la acción de la insulina en otros órganos, fenómeno que se complica progresivamente.

Durante muchos años varios grupos han estudiado las posibles alteraciones de los componentes de la cascada de señalización de la insulina en situaciones de resistencia a la misma, en un esfuerzo por definir la etiología y los mecanismos moleculares de esta patología. La estimulación con insulina induce la autofosforilación y consecuente activación de su propio receptor localizado en la membrana, y por tanto, éste es el primer fenómeno de la ruta susceptible de modificación . De hecho, en el músculo esquelético de sujetos obesos con resistencia a insulina o de pacientes diabéticos se ha visto una disminución en la actividad tirosina quinasa del receptor de insulina (IR), en algunos casos consecuencia de un aumento en la cantidad de serinas fosforiladas.



INCREMENTO DEL ACIDO GRASO LIBRE

Probablemente el primer defecto está centrado en la inhabilidad de incorporar ácidos grasos libres a los TG por el tejido adiposo (inadecuada esterificación) el resultado es la reducción de la capacidad en atrapar y retener los ácidos grasos libres por el tejido adiposo. “Este resultado en la captura y reducción de ácidos grasos y la retención como consecuencia de los adipocitos”. La resistencia a la insulina también es producto de la retención de los ácidos grasos por los adipositos. Ambas anormalidades incrementan el flujo de ácidos grasos y regreso al hígado, sin embargo algunos estudios han demostrado que el metabolismo hepático de los ácidos grasos es necesario para el desarrollo de la resistencia a la insulina.